Richtlijn HIV
Deze pagina is het laatst bewerkt op 9 dec 2011 om 10:37. | Deze pagina is 11.601 maal bekeken.

Onderbouwing screening van HIV-patiënten op anogenitale maligniteiten

Uit Richtlijnen HIV

Versie op 9 dec 2011 10:37 van Mtuut (Overleg | bijdragen)
(wijz) ←Oudere versie | Huidige versie (wijz) | Nieuwere versie→ (wijz)
Ga naar: navigatie, zoeken


Inleiding
De incidentie van anogenitale maligniteiten onder HIV-geïnfecteerde patiënten is verhoogd ten opzichte van de algemene bevolking. In de Verenigde Staten wordt de jaarlijkse incidentie van anuscarcinoom onder mannen die seks hebben met mannen (MSM) geschat op 35/100.000 [Chiao, 2005]. Het risico op anuscarcinoom onder HIV-positieve MSM is nog eens tweemaal verhoogd ten opzichte van HIV-negatieve MSM [Goedert, 1998]. In 2006 bedraagt de incidentie van anuscarcinoom onder HIV-positieve patiënten in Nederland 32/100.000 HIV-positieve patiënten. Het relatieve risico op anuscarcinoom varieert van 20 tot 222 waarbij het risico met name verhoogd is bij mannen onder de 30 jaar. Voor HIV-positieve vrouwen ligt het relatieve risico rond de 7 [Benson, 2004; Clifford, 2003; Frisch, 2002; Grulich, 1999; Petruckevitch, 1999]. Alhoewel peniscarcinoom zeldzaam is, wordt door Frisch et al. een relatief risico van 37,2 beschreven ten opzichte van de algemene bevolking [Stichting HIV Monitoring, 2007]. De incidentie van cervixcarcinoom onder HIV-positieve vrouwen is 5/3.000 [Stichting HIV Monitoring, 2007]. Voor cervix- en vulvacarcinoom is het relatieve risico voor HIV-positieve vrouwen respectievelijk 5,4 en 37,2 ten opzichte van de algmene bevolking [Frisch, 2002]. Studies tonen geen statistisch significant verschil in incidentie van anogenitale maligniteiten voor en na de introductie van hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) [Diamond, 2005; Ahdieh-Grant, 2004; Massad, 2001; Palefsky, 2001Piketty, 2004] Risicofactoren voor het ontwikkelen van anogenitale maligniteiten zijn seksuele activiteit, roken, seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA), zoals chronische Chlamydia infectie, immuunsuppressie en infecties met hoog-risico oftewel oncogene types van het humaan papillomavirus (HPV) (bijv. HPV type 16, 18, 31, 33 en 35) [Palefsky, 2006].
Genitale HPV infecties komen zeer frequent voor en worden voor een belangrijk deel seksueel overgedragen [Gissmann, 1977]. De meeste HPV infecties treden op vlak na het seksueel actief worden en worden binnen 6-12 maanden door het immuunsysteem geklaard [Baseman, 2005]. Naast immuunsuppressie zijn roken, wisselende seksuele partners, zwangerschap en orale anticonceptiva geassocieerd met persisterende HPV infecties [Bosch, 1992; Castle, 2005; Daling, 2004; Hildesheim, 2001]. De HPV-prevalentie en het risico op persisterende HPV-infecties onder HIV-positieve patiënten is sterk verhoogd [Sun, 1997; Vonau, 2000]. De associatie tussen persisterende HPV-infecties en cervixcarcinoom is begin jaren negentig van de vorige eeuw vastgesteld [Bosch, 1992; Franco, 1991; Jha, 1993]. Destijds werd aangetoond dat in vrijwel alle cervixcarcinomen HPV DNA kan worden aangetoond [Bosch, 2002.]
Anogenitale maligniteiten ontwikkelen zich in de loop van de jaren via een aantal voorstadia die op verschillende manieren worden geclassificeerd. (Tabel 1) Deze progressie via een aantal voorstadia maakt deze ziektebeelden geschikt voor preventieve screening. In het kader van het bevolkingsonderzoek (BVO) op cervixcarcinoom worden alle Nederlandse vrouwen tussen 30 en 60 jaar éénmaal per 5 jaar opgeroepen een cytologische oftewel papanicolaou (pap) uitstrijk van de baarmoederhals ('uitstrijkje') te laten maken [Nederlandse Vereniging voor Pathologie, 2002; Papanicolau, 1948]. De invoering van deze screening is erg succesvol en heeft geleid tot een afname van de incidentie van cervixcarcinoom en de met cervixcarcinoom geassocieerde mortaliteit [Nederlandse Vereniging voor Pathologie, 2002; Sasieni, 1996]. Bij HIV-positieve vrouwen wordt in de literatuur sinds 1995 tweemaal een papuitstrijk geadviseerd in het eerste jaar na het vaststellen van HIV-positiviteit. Indien deze beide uitstrijken normaal zijn, wordt jaarlijkse screening middels papuitstrijk geadviseerd [USPHS/IDSA, 1995; Kaplan, 2002]. De Nederandse Vereniging van AIDS Behandelaren (NVAB) adviseert jaarlijkse screening [NVAB, 2005]. Een probleem van de papuitstrijk is dat fout-negatieve uitslagen op kunnen treden door foutieve afname of beoordeling. De sensitiviteit varieert tussen 40-80% [Cuzick, 2001]. Bij HIV-positieve vrouwen wordt in verschillende studies een lagere sensitiviteit van cytologie gevonden [Anderson, 2006; Spinillo, 1998; Wright, 1994]. HPV-diagnostiek zou een rol kunnen spelen als screeningsmethode bij het definiëren van risicogroepen voor anogenitale dysplasie. In een artikel van Brink et al. wordt gesproken over HPV-diagnostiek in het kader van primaire screening op cervicale dysplasie. Indien een persoon positief wordt getest voor een oncogeen HPV type dient jaarlijks cervixcytologie plaats te vinden. Indien geen oncogeen HPV type wordt gevonden kan worden volstaan met screening volgens het bevolkingsonderzoek [Brink, 2006]. Aanvullende HPV diagnostiek wordt thans gebruikt als aanvullende diagnostiek bij een cytologische uitslag passend bij Pap 2 of 3A [Brink, 2006; NVVP, 2006]. In deze richtlijn zullen adviezen met betrekking tot screening op anogenitale maligniteiten bij HIV-patiënten worden besproken en tevens het gebruik van HPV-diagnostiek als primaire screening voor anogenitale maligniteiten.

Tabel 1. Verschillende classificaties van voorstadia van het cervixcarcinoom

Beschrijving Pap-klasse CIN-klasse 81 KOPAC-B-klasse 43 Bethesda-klasse 86
Atypie
Geringe dysplasie
Matige dysplasie
Ernstige dysplasie
Carcinoma-in-situ
Plaveiselcel-/adenocarcinoom
Pap 2
Pap 3A1
Pap 3A2
Pap 3B
Pap 4
Pap 5


CIN I
CIN II
CIN III
CIN III


P2-3, C3
P4, C4, C5
P5
P6, C6
P7, C7
P9, C9
ASCUS/AGUS
LSIL
HSIL
HSIL
HSIL/AIS
Squamous cell carcinoma/
adenocarcinoma


Uitgangsvragen

  1. Is screening van HIV-positieve patiënten op anuscarcinoom of voorstadia daarvan zinvol?
  2. Op welke manier dient screening op anuscarcinoom bij HIV-positieve patiënten plaats te vinden?
  3. Hoe frequent dient screening op anuscarcinoom bij HIV-positieve patiënten plaats te vinden?
  4. Kan invoering van HPV-diagnostiek een bijdrage leveren aan de primaire screening op anuscarcinoom bij HIV-positieve patiënten?
  5. Dient bij HIV-positieve vrouwen frequenter screening op cervixcarcinoom of voorstadia daarvan plaats te vinden dan volgens het bevolkingsonderzoek (BVO) wordt geadviseerd?
  6. Kan invoering van HPV-diagnostiek een bijdrage leveren aan de primaire screening op cervixcarcinoom bij HIV-positieve vrouwen?
  7. Is screening van HIV-positieve patiënten op vulva- en peniscarcinoom zinvol?

Literatuurverzameling

Voor dataverzameling werd relevante literatuur verkregen via de National Library of Medicine (PubMed). Relevante referenties in de doorgenomen literatuur werden nagezocht. Er werd gebruikt gemaakt van de MeSH-headings 'HIV infections', 'anus neoplasms', 'penile neoplasms', 'cervical intraepithelial neoplasia', 'uterine cervical dysplasia', 'uterine cervical neoplasms', 'vulvar neoplasms', 'papillomavirus, human', 'mass screening' en afgeleide tekstwoorden. De zoekopdracht werd retrograad beperkt tot publicatiejaar 1996, omdat we geïnteresseerd zijn in de periode na de introductie van HAART.

Wetenschappelijke onderbouwing

1. Is screening van HIV-positieve patiënten op anuscarcinoom of voorstadia daarvan zinvol?

Er zijn geen prospectief, gerandomiseerde onderzoeken verricht naar screening middels anuscytologie [Chiao, 2006]. Wel bestaat er literatuur over het percentage HIV-positieve mannen met abnormale anuscytologie waarbij dit percentage varieert van 41-97% [Friedman, 1998; Goldstone, 2001; Lacey, 1999; Lee, 2004; Palefsky, 2005; Palefsky, 2001; Piketty, 2003; Sayers, 1998; Wilkin, 2004]. In de vier studies die zich beperken tot HIV-positieve vrouwen varieert dit percentage van 14-28% [Durante, 2003; Hillemans, 1996; Holly, 2001; Melbye, 1996]. De effectiviteit van screening op anuscarcinoom en/of voorstadia daarvan middels anuscytologie bij HIV-positieve patiënten is onbekend. Er zijn tot op heden geen gerandomiseerde - of cohortstudies verricht die een betere overleving laten zien van patiënten waarbij screening op anuscarcinoom en/of voorstadia hiervan middels anuscytologie heeft plaats gevonden [Chiao, 2006].

Conclusies

Niveau 2

Afwijkende anuscytologie wordt bij 41-97% van de HIV-positieve mannen en 14-28% van de HIV-positieve vrouwen vastgesteld.


B Friedman, 1998; Piketty, 2003
C Durante, 2003; Goldstone, 2001; Hillemans, 1996; Holly, 2001; Lacey, 1999; Lee, 2004; Melbye, 1996; Palefsky, 2005; Sayers, 1998; Wilkin, 2004


Niveau 3  Er zijn geen gerandomiseerde klinische onderzoeken die een verbeterde overleving van HIV-patiënten laten zien  door primaire screening op anuscarcinoom middels anuscytologie.


C Chiao, 2006


2. Op welke manier dient screening op anuscarcinoom bij HIV-positieve patiënten plaats te vinden?
De belangrijkste componenten van een screeningsprogramma op anuscarcinoom zijn anuscytologie die indien afwijkend wordt gevolgd door een biopt middels hoog-resolutie anoscopie. De sensitiviteit van anuscytologie middels papuitstrijk voor het opsporen van anale dysplasie varieert van 69 tot 93% met een specificiteit van 32 tot 59% [Arain, 2005Fox, 2005; Lee, 2004; Kaplan, 2002; Mathews, 2004; Panther, 2004; Salit, 2005]. Een studie van Palefsky et al. met het grootste prospectieve cohort beschrijft een toename van de positief voorspellende waarde van 38% naar 78% en een toename van de negatief voorspellende waarde van 46% naar 79% na 2 jaar van herhaaldelijk screenen [Palefsky, 1997]. Overeenstemming tussen anuscytologie en biopsie was 74,7% met een kappawaarde van 0,36 [Mathews, 2004]. Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met studies die cervixcytologie en –histologie vergelijken [DiBonito, 1993; Mayeaux, 1995].
Zelf afgenomen anuscytologie door MSM is in drie studies beoordeeld [Cranston, 2004; Lampinen, 2006; Lampinen, 2006; Miller, 2004] De sensitiviteit kwam overeen met door de clinicus afgenomen papuitstrijken (respectievelijk 68% en 70%). De patiëntenaantallen in deze studies zijn echter klein.

Conclusies

Niveau 2 De sensitiviteit van anuscytologie middels papuitstrijk varieert van 69 tot 93% met een specificiteit van 32 tot 59%. De overeenstemming van anuscytologie en –histologie is 74,7%.


B Arain, 2005; Fox, 2005; Lee, 2004; Mathews, 2004; Palefsky, 1997; Panther, 2004; Salit, 20005


Niveau 2

De sensitiviteit van zelf afgenomen anuscytologie van MSM komt overeen met door de clinicus afgenomen anuscytologie.


B Cranston,2004; Lampinen, 2006
C Lampinen, 2006; Miller, 2004


3. Hoe frequent dient screening op anuscarcinoom bij HIV-positieve patiënten plaats te vinden?
Er is één studie die in een model de kosten, prognose en kwaliteit van leven van screening op anale dysplasie bij HIV-positieve mannen versus geen screening vergelijkt. In dit model wordt een aantal aannames gedaan, onder andere van het natuurlijk beloop van SILs en kwaliteit van leven van patiënten met AIN. Uit dit rekenkundige model volgt dat indien screening wordt gestart bij een CD4-getal van >500 x 106/L screening middels een anale papuitstrijk éénmaal per twee jaar volstaat. Indien screening wordt gestart bij een CD4-getal <500 x 106/L dan gaat de voorkeur uit naar een jaarlijkse screening, omdat anale dysplasie prevalenter is in deze patiëntengroep. Een halfjaarlijkse screening biedt weinig winst ten opzichte van jaarlijkse screening [Goldie, 1999]. Gegevens over kosteneffectiviteit van screening van HIV-positieve vrouwen op anale dysplasie zijn niet beschikbaar [De Sanjosé, 2002]. In Amerikaanse en Britse richtlijnen wordt op basis van expert opinion anuscytologie als zinvol beschreven, maar zijn geen afspraken gemaakt over screening van alle HIV-positieve patiënten middels anuscytologie [Kaplan, 2002; Nandwani, 2006].

Conclusie

Niveau 3

Een rekenkundig model toont aan dat tweejaarlijkse screening op anuscarcinoom middels anuscytologie kosteneffectief is bij HIV-positieve MSM met een CD4-getal groter dan 500 x 106 cellen/L. Bij HIV-positieve MSM met een CD4-getal kleiner dan 500 x 106 cellen/L is jaarlijks anuscytologie kosteneffectief.


C Goldie, 1999


4. Kan invoering van HPV-diagnostiek een bijdrage leveren aan de primaire screening op anuscarcinoom bij HIV-positieve patiënten?
Infecties met hoog-risico HPV types zijn sterk geassocieerd met afwijkende anuscytologie [Salit, 2005; Wilkin, 2004]. 72% van de HIV-patiënten geïnfecteerd met een hoog-risico HPV type had afwijkende anuscytologie in vergelijking tot 6% van de HIV-patiënten zonder hoog-risico HPV [Salit, 2004; Wilkin, 2004]. Een andere studie vond echter ondanks de hoge prevalentie van hoog-risico HPV types geen correlatie tussen anale dysplasie en de aanwezigheid van deze HPV types [Fox, 2005]. Een ander artikel beschrijft een onzekere rol voor HPV-diagnostiek als primaire screening op anuscarcinoom zonder onderbouwing [Mathews, 2003]. De aanwezigheid van HPV heeft een sensitiviteit van 99% en een specificiteit van 19% voor de detectie van hoog-gradige dysplasie terwijl anuscytologie een sensitiviteit van 84% en een specificiteit van 32% heeft voor de detectie van hooggradige dysplasie [Salit, 2004].

Conclusies

Niveau 3 De rol van HPV-diagnostiek bij de primaire screening op anuscarcinoom is onduidelijk.


C Fox, 2005; Mathews, 2003; Salit, 2005; Wilkin, 2004


Niveau 3 HPV diagnostiek heeft een hogere sensitiviteit, maar een lagere specificiteit dan anuscytologie.


C Salit, 2005


5. Dient bij HIV-positieve vrouwen frequenter screening op cervixcarcinoom plaats te vinden dan volgens het BVO wordt geadviseerd?
Om deze vraag te beantwoorden is het belangrijk om te weten hoe snel de progressie verloopt tussen de verschillende voorstadia van cervicale dysplasie bij HIV-positieve vrouwen. In een aantal studies is de progressie sneller bij een CD4-getal <500 x 106/L en vergelijkbaar met de normale populatie bij een >500 x 106/L [Belafsky, 1996; Six, 1998]. Een andere studie toont een odds ratio (OR) van 4,1 voor progressie bij HIV-positieve vrouwen met een CD4-getal <200 x 106/L ten opzicht van HIV-negatieve vrouwen [Massad, 2001]. Laaggradige CIN bij HIV-positieve vrouwen gaat minder vaak in regressie en toont een snellere progressie [Branca, 1995Petry, 1994]. Naar aanleiding van deze prospectieve studies zijn de meeste autoriteiten van mening dat bij HIV-positieve vrouwen frequentere screening op cervixcarcinoom dient plaats te vinden. Bij HIV-positieve vrouwen wordt geadviseerd in het jaar na het vaststellen van HIV-positiviteit twee maal een papuitstrijk te maken. Indien de resultaten normaal zijn, wordt jaarlijkse screening geadviseerd [Benson, 2004; Kaplan, 2002].

In een kosteneffectiviteitsanalyse was screening op cervixcarcinoom geassocieerd met een verbeterde levensverwachting overeenkomstig met andere preventieve maatregelen bij HIV-patiënten zoals PCP-profylaxe. Het is kosteneffectief om bij alle HIV-geïnfecteerde vrouwen, onafhankelijk van CD4-getal, tweemaal een papuitstrijk te verrichten in het eerste jaar na HIV-seropositiviteit en dit vervolgens jaarlijks te herhalen [Goldie, 1999].

Conclusies

Niveau 2 Cervicale dysplasie gaat minder vaak in regressie en toont een snellere progressie bij HIV-positieve vrouwen. Snellere progressie is geassocieerd met een lager CD4 getal en infecties met HPV.


A2 Massad, 2001
B Branca, 1995; Six, 1998
C Belafsky, 1996; Petry, 1999


Niveau 2 Het is kosteneffectief om bij alle HIV-geïnfecteerde vrouwen, onafhankelijk van CD4-getal, tweemaal een papuitstrijk te verrichten in het eerste jaar na HIV-seropositiviteit en dit vervolgens jaarlijks te herhalen.


C Goldie, 1999


6. Kan invoering van HPV-diagnostiek een bijdrage leveren aan de primaire screening op cervixcarcinoom bij HIV-positieve vrouwen?
Gerandomiseerde, prospectieve studies naar het gebruik van en de kosteneffectiviteit van HPV-diagnostiek bij de primaire screening op cervixcarcinoom zijn nog gaande of worden binnenkort gepubliceerd [Brink, 2006; Cuzick, 2006; Davies, 2006]. De sensitiviteit van HPV diagnostiek is hoog (> 90%), maar de specificiteit laat te wensen over. De negatief voorspellende waarde van een HPV-DNA test voor hoog-risico HPV types is over het algemeen 98% of hoger. Met name onder jonge vrouwen worden veel passagère HPV-infecties gedetecteerd die niet gepaard gaan met cervicale dysplasie.24 Omdat persisterende HPV infecties gerelateerd zijn aan maligniteit is herhaaldelijk testen noodzakelijk. Gebruik van HPV-diagnostiek als primaire screening bij vrouwen boven de 30 jaar vermindert het aantal fout-positieven aanzienlijk, van 15-20% naar 5% of minder [Cuzick, 2001].

Conclusie

Niveau 3

De rol van HPV-diagnostiek als primaire screening op cervixcarcinoom is vooralsnog niet duidelijk in afwachting van de resultaten van een aantal prospectief, gerandomiseerde studies.


B Brink, 2006; Cuzick, 2006; Davies, 2006
D Cuzich, 2000


7. Is screening van HIV-positieve patiënten op vulva- en peniscarcinoom zinvol?
Over vulva- en peniscarcinomen bij HIV-positieve patiënten zijn tot op heden alleen case-reports verschenen.

Overige overwegingen

Voor effectieve screening op anogenitale maligniteiten is aanwezigheid van een goede infrastructuur noodzakelijk. Met betrekking tot screening op cervixcarcinoom is ruime ervaring aanwezig, maar voor screening op anuscarcinoom geldt dit niet. Overleg met alle betrokken specialismen over de juiste strategie is belangrijk. Histologisch aanvullend onderzoek in het kader van screening op anuscarcinoom is een belastend, pijnlijk onderzoek. De effectiviteit van de huidige behandeling voor HIV-gerelateerde anale dysplasie is beperkt [Chang, 2002; Graham, 2005; Kreuter, 2004; Nadal, 1998; Pehoushek, 2001]. De uitkomsten van behandeling van anale dysplasie zijn slechts bekend voor kleine series. Er zijn geen gerandomiseerde, klinische studies verricht. Lisexcisie van de transformatiezone is een effectieve behandeling voor cervicale dysplasie [Bigrigg, 1994]. Bij anale dysplasie is het niet mogelijk de gehele transformatiezone te excideren. Een andere studie bij 29 HIV-positieve patiënten waarbij electrocoagulatie van dysplastische afwijkingen plaats vond, toonde persisterende of recidiverende afwijkingen bij 80% van de patiënten [Chang, 2002]. Verder zou de wondgenezing na anuschirurgie verminderd zijn bij HIV-positieve patiënten [Nadal, 1998].
De compliantie bij het bevolkingsonderzoek op cervixcarcinoom onder de algemene bevolking is 70% [Bos, 2006]. Van de resterende dertig procent respondeerde weer dertig procent wel op een verzoek een zelfafgenomen vaginale uitstrijk in te sturen voor HPV-diagnostiek [Nobbenhuis, 2002]. HPV-diagnostiek middels een minder invasieve diagnostische methode zoals een zelf afgenomen anale of vaginale uitstrijk danwel urine-onderzoek zou de compliantie onder de algemene bevolking en in het bijzonder de HIV-positieve populatie kunnen bevorderen.

Literatuurlijst



De historie van deze pagina vindt u hier.